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    BioMice百奧動物自主研發的HER2系列人源化小鼠
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    • BioMice百奧動物自主研發的HER2系列人源化小鼠

    BioMice百奧動物自主研發的HER2系列人源化小鼠

    產品報價:詢價

    更新時間:2022/6/10 14:55:33

    地:北京

    牌:百奧動物

    號:HER2

    廠商性質: 生產型,服務型,

    公司名稱: 百奧賽圖(北京)醫藥科技股份有限公司

    產品關鍵詞: 藥理藥效   藥物開發   人源化小鼠   實驗動物   Her2  

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    謝彭雪 : (13693217230) (010-56967680)

    (聯系我時,請說明是在來寶網上看到的,謝謝?。?/b>


     


    在今年6月剛剛結束的ASCO會議上,T-DXd (Enhertu)火了。阿斯利康/第yi三共的三期臨床試驗(DESTINY-Breast04)顯示T-DXd (HER2-ADC)治療HER-2低表達的乳腺癌患者中位無進展生存期(PFS)達9.9個月(化療組5.1個月),中位總生存期提高到23.4個月(化療組16.8個月)[1]!HER2靶點再次成為會議焦點之一。阿斯利康/第yi三共、Spectrum、百濟神州、康寧杰瑞、科倫藥業、榮昌生物、樂普生物等各藥企針對此靶點均有布局,采用不同的技術路線,各自在腫瘤治療中取得了新的突破。


    HER2靶點簡介


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    圖1. ERBB受體家族結構示意圖[2]


    HER2(ERBB2)是一個發現較早的致癌基因,屬于人表皮生長因子受體家族(ErbB家族),其本身沒有配體結合域,但可緊密結合其他具有配體的家族成員包括EGFR,HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)形成異源二聚體,二聚體導致細胞質結構域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化,從而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信號通路,導致細胞周期進展、細胞分化和增殖等。

    因此,HER2過表達與許多上皮細胞癌癥的惡性化程度關系密切,近年來其抗體藥物以高特異性、有效性和安性等, 在腫瘤、自身免疫病等重大疾病的治療中取得突破, 已成為醫藥產業中發展速度較快、潛力較大的領域之一。



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    圖2. HER2靶向治療的作用機制[3]



    靶向HER2的標準治療包括:


    (A) 曲妥珠單抗(綠色),與人表皮生長因子受體2(HER2)的細胞外近膜亞結構域IV結合,導致HER2信號傳導抑制;


    (B) 帕妥珠單抗(紫色),與HER2的亞結構域II結合,阻止與HER2和HER3的同源二聚化和異源二聚化;


    (C) T-DM1,一種抗體-藥物偶聯物(ADC),其中曲妥珠單抗與微管抑制劑emtansine連接,在細胞內溶酶體吞噬ADC后釋放emtansine部分(藍色圓圈);


    (D) DS-8201a (trastuzumab deruxtecan),結合了deruxtecan(一種強效拓撲異構酶I抑制劑,橙色矩形)的曲妥珠單抗 (ADC);


    (E) 拉帕替尼(黃色矩形),是HER1和HER2的可逆性酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可抑制下游信號通路,包括PI3K、Akt和Ras/Raf/MEK/MAPK;


    (F) 來那替尼(綠色方塊),另一種抑制HER1、HER2和HER4的TKI;


    (G) 圖卡替尼(紫色菱形),一種特異性HER2 TKI。



    靶向HER2的試驗性治療包括:


    (H) Margetuximab,一種將曲妥珠單抗與改變的FC-γ結構域結合,導致T細胞活化和抗體介導的細胞毒性的ADC;


    (I) 結合曲妥珠單抗和DNA烷化劑duocarmazine的ADC SYD985,導致細胞增殖下降;


    (J) PI3K抑制劑taselsib和alpelisib;


    (K) 細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)和CDK6抑制劑(palbociclib、ribociclib和abemaciclib),所有這些都是研究其他下游靶點的臨床試驗的一部分。

     




    HER2靶點藥物研發進展

     

    目前針對HER2已上市的靶向藥物幾十余種,其中trastuzumab(曲妥珠單抗)和pertuzumab(帕妥珠單抗)銷量高,HER2 ADC藥物如羅氏的trastuzumab emtansine(恩美曲妥珠單抗)增長趨勢為顯著。


    表1. 藥物上市現狀

     

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    隨著技術進步和研究創新,HER2 ADC、單抗、雙抗、小分子藥等各具特色的新型藥物仍在不斷涌現。除了HER2陽性乳腺癌的領域外,其他適應癥如胃癌,胃食管交界處癌,尿路上皮癌也陸續獲批。因此,HER2藥物研究和臨床治療的迭代創新遠未達到瓶頸,突破和變革將繼續前行。


    表2. 部分在研藥物臨床進展

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    整理自科睿唯安數據庫


    針對HER2靶點機制研究和新藥開發的需求,BioMice百奧動物自主研發的B-hHER2 mice,同時也擴繁了B-hCD3E/hHER2 mice,B-h4-1BB/hHER2 mice等雙基因人源化小鼠,并開發了B-hHER2 MC38和B-hHER2 EL4細胞系,相關模型列表見文末,助力靶向 HER2 藥物開發,為臨床前藥效評估提供了優質模型。



    B-hHER2 mice

     

     

    基本信息

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    免疫組化(IHC)方法檢測HER2表達


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    取野生鼠和純合子B-hHER2 mice的乳腺、結腸和胃組織,使用IHC方法分析各組織中HER2表達情況。由于抗體的交叉反應性,在野生鼠和純合子小鼠中可檢測到HER2表達。箭頭表示HER2染色陽性的組織細胞(棕色)。


    脾臟白細胞亞群分析

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    用流式細胞術分析從雌性C57BL/6和B-hHER2小鼠(n=3,6周齡)中分離的脾細胞以評估白細胞亞群。A.具有代表性的FACS圖。B. FACS分析結果。純合B-hHER2小鼠的T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞、粒細胞、單核細胞和巨噬細胞的百分比與C57BL/6小鼠相似,表明HER2人源化不會改變這些細胞類型在脾臟的整體發育、分化或分布。


    脾臟T細胞亞群分析

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    利用流式細胞術分析純合B-hHER2小鼠和野生型小鼠脾臟中T細胞亞群(如圖),結果顯示純合B-hHER2小鼠與野生型小鼠中各T細胞亞群的百分比相似,表明人源化HER2不會改變T細胞亞群在脾臟中的整體發育、分化或分布。


    淋巴結白細胞亞群的分析


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    利用流式細胞術分析純合B-hHER2小鼠和野生型小鼠淋巴結中白細胞亞群(如圖),結果顯示純合B-hHER2小鼠的白細胞亞群百分比與野生型小鼠相似,表明人源化HER2不會改變白細胞亞群在淋巴結中的整體發育、分化或分布。

     

    淋巴結T細胞亞群分析


    10.png



    利用流式細胞術分析純合B-hHER2小鼠和野生型小鼠淋巴結中T細胞亞群(如圖),結果顯示純合B-hHER2小鼠與野生型小鼠中各T細胞亞群的百分比相似,表明人源化HER2不會改變T細胞亞群在淋巴結中的整體發育、分化或分布。


    血液白細胞亞群分析


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    利用流式細胞術分析純合B-hHER2小鼠和野生型小鼠血液中白細胞亞群(如圖),結果顯示純合B-hHER2小鼠的白細胞亞群百分比與野生型小鼠相似,表明人源化HER2不會改變白細胞亞群在血液中的整體發育、分化或分布。


    血液T細胞亞群分析


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    利用流式細胞術分析純合B-hHER2小鼠小鼠和野生型小鼠血液中T細胞亞群(如圖),結果顯示純合B-hHER2小鼠小鼠與野生型小鼠中各T細胞亞群的百分比相似,表明人源化HER2不會改變T細胞亞群在血液中的整體發育、分化或分布。



    參考文獻


    [1]1.Jacot et al., (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal Of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2203690

    [2]Iwakura Y, Nawa H. ErbB1-4-dependent EGF/neuregulin signals and their cross talk in the central nervous system: pathological implications in schizophrenia and Parkinson's disease. Front Cell Neurosci. 2013 Feb 13;7:4.

    [3]Choong G M ,  Cullen G D ,  O'Sullivan C C . Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2‐positive breast cancer[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2020.



    HER2靶點相關模型列表

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    百奧動物

    立足生物醫藥行業,從技術創新出發,百奧賽圖建立“BioMice百奧動物”子品牌。百奧動物集創新動物模型研發制備、生產供應和實驗服務為一體,擁有2500余個獨特基因編輯動物/細胞系模型,覆蓋腫瘤,自免,代謝等多個疾病領域,包括重度免疫缺陷B-NDG及系列小鼠、靶點人源化小鼠和人抗體RenMice三大系列產品,結合優質的藥理藥效評價服務,以高標準的3大動物中心為支撐,極大的滿足了科學研究和藥物開發需求。創新的動物模型、高標準的質量管理、多元化的服務平臺,助推生物醫藥創新產業的快速發展。

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